急性冠脉综合征预防进展

急性冠脉综合征预防进展

[关键词] 冠状动脉疾病 动脉粥样硬化 炎症 急性冠脉综合征

健康网讯:

    黄震华(上海第二医科大学附属第九人民医院心血管病研究室,上海　200011)







  　[摘要]　预防动脉粥样硬化斑块破裂是预防急性冠脉综合征的最主要手段。动



脉粥样硬化斑块破裂有其内在的和外在的因素。3 羟基 3 甲基 戊二酰辅酶Ａ(Ｈ



ＭＧ ＣｏＡ)还原酶抑制药、过氧化物酶体增殖激活受体α激动药、血管紧张肽转



换酶(ＡＣＥ)抑制药、抗感染药物等是目前预防急性冠脉综合征的主要治疗方法。







     1991年ＢＡＤＩＭＡＮ提出急性冠脉综合征概念。按照这一概念,把稳定型心



绞痛作为一类,把不稳定型心绞痛、非Ｑ波型心肌梗死、Ｑ波型心肌梗死归为另一



类,称之为急性冠脉综合征。急性冠脉综合征概念的提出具有极其重要的意义,是近



年来心血管领域内重大进展之一。急性冠脉综合征概念的提出和急性冠脉综合征诊



断治疗上的进步在理论和实践上都具有重要意义。本文对急性冠脉综合征的预防上



的新进展作一综述。







     急性冠脉综合征的病因　当动脉粥样硬化斑块破裂后,使血管内皮下胶原组织



暴露,随之发生血小板粘附聚集和血栓形成,造成冠状动脉阻塞。由于阻塞程度和机



体代偿的差异,产生了不同的后果。冠状动脉被不完全阻塞时,引起不稳定型心绞痛



。冠状动脉被完全阻塞或几乎完全阻塞,但伴有体内早期自动溶栓或伴有充分的侧



支循环等时,引起非Ｑ波型心肌梗死;而不伴有体内早期自动溶栓或不伴有充分的侧



支循环等时,则引起Ｑ波型心肌梗死。由此可见,冠状动脉内存在动脉粥样硬化斑块



是引起急性冠脉综合征的根本原因,而斑块破裂是引起急性冠脉综合征的直接原因



。预防动脉粥样硬化斑块破裂是预防急性冠脉综合征的最主要手段。







     成熟的动脉粥样硬化斑块主要由2部分组成:(1)较坚硬的主要由胶原组成的纤



维帽,约占动脉粥样硬化斑块的70%,可稳定斑块,使之不易破裂。(2)富含脂质的粘



稠状的粥样物质,无胶原组织、无血管、很少细胞成分。它主要是由巨噬细胞吞噬



大量脂质[主要成分为低密度脂蛋白(ｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉ



ｎ,ＬＤＬ)]后,其溶酶体破裂,使细胞自身溶解所引起。动脉粥样硬化斑块是否破



裂取决于内在因素和促发因素2个因素。







     1　内在因素







    1.1　动脉粥样硬化斑块大小及其组成成分　粥样物质在斑块中所占比例越大



,斑块越易破裂。动脉粥样硬化斑块破裂还与其中所含脂质成分有关。当粥样物质



中脂质以胆固醇酯形式存在时(在体温下呈液状),斑块容易破裂。而当粥样物质中



脂质以胆固醇结晶形式存在时(在体温下呈胶冻状),斑块不易破裂。







    1.2　纤维帽　纤维帽的厚度、强度及其胶原组织含量多少对于防止动脉粥样



硬化斑块破裂至关重要。纤维帽越厚,强度越大,所含胶原组织越多,斑块越不易破



裂[1]。正常纤维帽中含有一种胶原合成细胞,可不断补充新的胶原组织。当该细胞



缺乏时,动脉粥样硬化斑块易于破裂。胶原组织量的多少还与斑块处平滑肌细胞的



量有关[2]。炎症过程可使平滑肌细胞凋亡,使胶原合成减少。当纤维帽大量钙化时



,纤维帽的僵硬度增加,也使动脉粥样硬化斑块易于破裂。







    1.3　炎症和细胞浸润　炎症和细胞浸润是促使动脉粥样硬化斑块破裂的最重



要因素。目前已知,纤维帽并非是静止的和一成不变的,而是不断地经历着重构和代



谢活动[3]。炎症介质可调节胶原的合成和降解过程,使其平衡发生变化。γ 干扰



素可抑制平滑肌细胞合成间质胶原。炎症时细胞液可使降解血管细胞外基质的酶表



达增加。基质金属蛋白酶如间质胶原酶和胶酶可使胶原降解,使纤维帽变弱。细胞



浸润时巨噬细胞可通过分泌蛋白溶解酶使细胞外基质降解,纤维帽变弱[4]。最近研



究表明由炎症介质调节的细胞自溶酶可使弹性蛋白变弱,也使纤维帽变弱[5]。在炎



症介质和氧化的脂蛋白的作用下,内皮细胞可合成1型膜金属蛋白酶[6]。该酶可激



活4型胶原酶,使胶原破坏。4型胶原是内膜下重要基质。4型胶原破坏可使内皮细胞



和内皮下组织的连接破坏,使内膜发生损伤。在正常情况下,内皮细胞可合成和分泌



一氧化氮(ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ,ＮＯ)。ＮＯ可使核因子ｋａｐｐａＢ(ＮＦ 



κＢ)(一种有关炎症介质的转录因子)的抑制物产生增加[7]。而在炎症过程中产生



的超氧阴离子可使ＮＯ破坏。







     2　促发因素







     2.1　纤维帽上所承受的张力　有下列因素时纤维帽所承受的张力增大:(1)冠



状动脉内压力增高;(2)动脉粥样硬化斑块半径增大;(3)纤维帽变薄;(4)粥样物质呈



液状;(5)纤维帽上不同僵硬度部分的交界处;(6)管腔非严重阻塞处。







     2.2　动脉粥样硬化斑块和纤维帽所承受的压缩力　当主动脉舒张压较高,冠



脉内血流速度较慢时,斑块呈偏心性时,动脉粥样硬化斑块和纤维帽所承受的侧压力



较大。当斑块明显突出于管腔时,斑块与正常管腔的交界处所承受的压缩力增加。







     2.3　动脉粥样硬化斑块和纤维帽的弯曲　动脉粥样硬化斑块和纤维帽弯曲常



可使易损的斑块破裂。心肌的收缩舒张,心脏由于呼吸运动及本身收缩所引起的摆



动,冠脉内周期性的流量、压力变化,均是引起动脉粥样硬化斑块和纤维帽弯曲的原



因。斑块和纤维帽表面积越大,弯曲的程度越大。偏心性斑块弯曲程度较大。长期



、持续的斑块弯曲可使纤维帽衰竭,最终发生自动破裂。而一次剧烈的弯曲即可使



纤维帽破裂。







急性冠脉综合征预防进展



    1　3 羟基 3 甲基 戊二酰辅酶Ａ(ＨＭＧ ＣｏＡ)还原酶抑制药







    1.1　降脂作用　ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶抑制药是一种重要的降脂药物。通过降



脂作用,可降低动脉粥样硬化斑块中粥样物质的比例,并使粥样物质中胆固醇酯成分



减少,胆固醇结晶比例增加,使斑块不易破裂。ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶抑制药尚可减



少泡沫细胞的形成。







     1.2　抗炎症作用　大量研究表明除降脂作用外,ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶抑制药



尚通过其他作用机制发挥抗动脉粥样硬化作用。在动脉粥样硬化的动物模型中,Ｈ



ＭＧ ＣｏＡ还原酶抑制药可减少炎症细胞和炎症介质的数目[8]。在胆固醇和复发



事件(ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｎｄｒｅｃｕｒｒｅｎｔｅｖｅｎｔｓ,ＣＡＲＥ



)研究中,普伐他汀不仅可使心血管事件发生率减少,还可使Ｃ 反应蛋白(Ｃ ｒｅａ



ｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ,ＣＲＰ)浓度减少[9]。而ＣＲＰ是一个重要的炎症指



标。随着巨噬细胞数目的减少,基质金属蛋白酶数量减少,组织因子浓度也减少[10



]。研究表明ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶抑制药可使白细胞粘附因子、血管细胞粘附因子



1(ｖａｓｃｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ 1,ＶＣＡＭ 1



)(均为炎症介质)表达减少;可抑制组织因子的表达;可干扰Ｇ蛋白介导的细胞周期



调节,从而抑制血管平滑肌细胞增殖;通过抑制血管平滑肌细胞增殖,可减慢动脉粥



样硬化斑块的进展。ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶抑制药还可使动脉粥样硬化斑块中新生



的微血管减少。斑块中新生的微血管可作为白细胞进入斑块的通道。此外,新生的



微血管易破裂、出血,可使动脉粥样硬化斑块扩大。因此ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶抑制



药通过防止斑块内出血,可防止斑块突然增大[11]。ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶抑制药还



可增加ＮＯ的合成和分泌。动物研究表明,鼠应用ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶抑制药后可



使脑血量增加,脑梗死范围减少[12]。ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶抑制药尚可使凝血ＶＩ



Ｉａ和Ｘ因子结合能力降低,还可增加纤溶酶原激活物的表达,抑制纤溶酶原激活物



抑制物(ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒ,ＰＡＩ



)的表达[13]。







    2　过氧化物酶体增殖激活受体α(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍａｌｐｒｏ ｌｉｆｅ



ｒａｔｉｏｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒ α,ＰＰＡＲ α)激动剂　







     ＰＰＡＲ α是转录因子复合物的一部分。它可使动脉粥样硬化斑块稳定的基



因表达增加。ＰＰＡＲ α被激活后,可使肿瘤坏死因子(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓ



ｉｓｆａｃｔｏｒ,ＴＮＦ)作用下ＶＣＡＭ 1表达减少,使炎症过程受到抑制。Ｐ



ＰＡＲ α被激活后还可使组织因子表达减少[14]。退伍军人事务ＨＤＬ干扰试验



(ｖｅｔｅｒａｎｓａｆ ｆａｉｒｓＨＤＬｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｔｒｉａｌ



,ＶＡ ＨＩＴ)观察到吉非贝齐(ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ)在没有显著降低ＬＤＬ



的情况下,可显著降低心血管事件的发生率[15]。进一步研究表明吉非贝齐可激活



ＰＰＡＲ α。里昂心脏研究(Ｌｙ ｏｎｈｅａｒｔｓｔｕｄｙ)观察到地中海饮食



(含较大比例不饱和脂肪酸)在不改变ＬＤＬ水平的情况下可降低冠心事件发生率。



而地中海饮食也可激活ＰＰＡＲ α[13]。研究还观察到与ＰＰＡＲ α很接近的Ｐ



ＰＡＲ γ发生突变时,可引起胰岛素抵抗、高血压、血脂异常等疾病[16]。ＰＰＡ



Ｒ γ激动剂可抑制巨噬细胞和平滑肌细胞的致炎症作用[17]。







    3　血管紧张肽转换酶(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎ 



ｚｙｍｅ,ＡＣＥ)抑制药







     3.1　减少促发因素　ＡＣＥ抑制药通过降低血压,可使主动脉压力降低和冠



状动脉灌注压降低,使纤维帽所受的张力变小,还可使纤维帽所受的侧压力降低;通



过抑制交感神经兴奋性,使动脉粥样硬化斑块和纤维帽所受的弯曲减少;通过抗增殖



作用,可抑制血管平滑肌增殖和迁移。在动脉粥样硬化斑块破裂后,ＡＣＥ抑制药通



过抗血小板和促进纤维蛋白溶解作用可减轻斑块破裂的后果。







    3.2　抗炎症作用　大量研究表明ＡＣＥ抑制药减少心血管事件发生率的作用



与其降压作用不成比例。在心脏结果预防评估(ｈｅａｒｔｏｕｔｃｏｍｅｓｐｒ



ｅｖｅｎｔｉｏｎｅ ｖａｌｕａｔｉｏｎ,ＨＯＰＥ)中,ＡＣＥ抑制药使血压降低



很小幅度,但却使心血管事件发生率显著下降[18]。目前已知,血管紧张肽ＩＩ(ａ



ｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ,ＡＴＩＩ)积极参与了炎症反应。ＡＴＩＩ可促进白细



胞介素6和巨噬细胞化学趋化蛋白1的合成[19]。ＡＣＥ抑制药可使实验动物炎症细



胞因子减少,并抑制ＮＦ κＢ激活[13]。肾素 血管紧张肽系统(ｒｅｎｉｎ ａｎ



ｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ,ＲＡＳ)激活可使氧自由基产生增加,而ＡＣＥ



抑制药对此有抑制作用[20]。ＡＣＥ抑制药可使缓激肽含量增加,而缓激肽通过增



加ＮＯ合成可干扰ＮＦ κＢ的转录途径[13]。







    4　抗感染治疗



  　近来大量研究表明肺炎衣原体和巨细胞病毒与动脉粥样硬化关系密切[21]。感



染无疑可加重血管局部的炎症反应,使动脉粥样硬化斑块易于破裂。ＳＡＬＤＥＥ



Ｎ等通过ＰＣＲ、电镜、免疫染色和组织培养等方法观察到动脉粥样硬化斑块上存



在肺炎衣原体[21]。肺炎衣原体感染后,其脂多糖可与低密度脂蛋白相结合,从而损



坏血管内皮,并使泡沫细胞形成增加,最终导致动脉粥样硬化。肺炎衣原体的产物,



如热休克蛋白、内毒素能促进局部炎症反应,并激活巨噬细胞的致动脉粥样硬化作



用[13]。另外,有动脉粥样硬化的血管内皮上90%存在巨细胞病毒的核酸,而无动脉



粥样硬化病变的血管内皮上仅59%存在巨细胞病毒的核酸(Ｐ=0.001),表明巨细胞病



毒可能是引起动脉粥样硬化的一个因素[21]。罗红霉素对肺炎衣原体有效。目前,



一些评价抗感染治疗是否能降低心血管事件发生率的大型、随机研究正在进行中[



13]。







    5　其他







    5.1　血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受体拮抗药　血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩ



Ｉａ受体拮抗药抑制了血小板聚集的最后共同途径。在急性冠脉综合征的预防中,



血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受体拮抗药可抑制血小板聚集和血栓形成,使冠状动



脉保持通畅。血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受体拮抗药的优点是:(1)抗血小板作



用强。(2)不良反应少,严重出血不良反应更少。(3)有静脉、口服2种制剂,使用较



方便。(4)虽然问世时间不长,但有关的大型临床试验较多,临床证据充分。







     5.2　冠状动脉内介入治疗　冠状动脉内介入治疗是急性冠脉综合征的重要治



疗方法。在急性冠脉综合征的预防中冠状动脉内介入治疗的作用是:(1)冠状动脉内



安放支架可使该处动脉粥样硬化斑块不易破裂和脱落。(2)冠状动脉内介入治疗使



血管狭窄程度改善或消失,一旦发生动脉粥样硬化斑块破裂后血管完全阻塞的可能



性减少。预防动脉粥样硬化斑快破裂和急性冠脉综合征的发生具有十分重要的意义



。随着研究的深入,我们期待着更明确、更有效的预防急性冠脉综合征的新方法的



问世。







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