胆汁淤积型肝病与糖尿病的关系

胆汁淤积型肝病与糖尿病的关系

　　胆汁淤积型肝病与糖尿病的关系
　　
　　【关键词】  胆汁淤积型肝病；糖代谢紊乱；糖尿病及其发病机制
　　
　　胆汁淤积型肝病是指各种原因引起的胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异常引起的肝脏病变，肝脏的生理功能有解毒、代谢、分泌胆汁、造血、储血和调节循环血量、免疫防御等功能，胆汁淤积造成肝脏功能受损时可使上述功能减退甚至丧失，并导致糖代谢功能紊乱。目前糖尿病发病机制考虑为遗传与环境因素、胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷及脂毒性等，胆汁淤积型肝病对肝脏的损害引起糖代谢紊乱最终导致糖尿病。
　　
　　1胆汁淤积型肝病的特点
　　
　　胆汁淤积型肝病是指各种因素引起胆汁的形成、分泌和（或）胆汁的排泄异常而导致的肝脏病变，依据病因可分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积、混合性胆汁淤积[1].各种病因导致的胆汁淤积均会导致有毒物质在肝脏潴留，引起肝细胞膜和细胞超微结构的改变，从而使细胞代谢受损，出现细胞变性、坏死，最终导致肝功能受损，肝纤维化甚至硬化。胆汁淤积型肝病除肝脏表现外，尚可表现出瘙痒、疲倦、黄色瘤以及粪便的改变和骨骼的变化、血液学变化等肝外全身各系统的表现[2].
　　
　　2肝脏对糖代谢的影响
　　
　　肝脏是维持血糖平衡的重要器官之一，也是胰岛素作用的主要靶器官，是维持空腹状态下的内生性糖的产生及输出及进食后糖的吸收、利用和存储。肝脏是糖异生（GNG）和糖原分解（GL）的重要器官。GNG是指非糖类物质，如乳酸、烯丙醇、生糖氨基酸、甘油等合成葡萄糖的过程；GL是指动用储存在肝脏中的糖原提供葡萄糖。空腹状态下肝糖原分解及肝脏糖异生维持空腹血糖的稳定，进餐后，肝脏在胰岛素的作用下合成糖原，以降低餐后高血糖。肝脏疾病时，肝脏合成糖原能力下降及肝糖原输出减低，所以肝源性糖尿病的血糖特点为空腹血糖降低，而餐后血糖升高。
　　
　　3胆汁淤积型肝病引起糖尿病的可能机制
　　
　　3.1胰岛素抵抗（IR）胰岛素抵抗可能为发病的基本机制，胰岛素抵抗是指组织对胰岛素的反应性低下。研究发现[3],几乎所有的肝硬化患者糖耐量异常发生之前，就已经有胰岛素敏感性下降；可推测胰岛素抵抗存在于肝脏中，大部分来自肝糖原合成减少，继发性糖耐量异常。初期的胰岛素抵抗，早期胰岛β细胞代偿性过度分泌胰岛素，尚能维持正常的糖耐量；随着胰岛素抵抗的不断发展，进而出现高胰岛素血症，胰岛β细胞不能相应增加分泌以代偿胰岛素抵抗，从而出现糖耐量减低；长期胰岛β细胞功能代偿增加致使其功能衰竭，发展成为肝源性糖尿病HD（hepatogenous diabetes or hepatogenic diabete）[4];IR的主要原因：胆汁淤积造成肝细胞损伤导致肝细胞数目减少，门体分流、Diss腔毛细血管化等，从而引起肝细胞内的胰岛素受体减少以及胰岛素与肝脏等器官的靶细胞受体亲和力下降，使胰岛素的生理效应降低，而且胆汁淤积引起的慢性肝病患者有胰岛素抗体产生，共同引起胰岛素抵抗；外周组织对胰岛素的敏感性下降；反馈调节因素和细胞因子的作用异常。
　　
　　3.2胰岛素受体的变化正常状态下，肝脏细胞膜上有“闲置受体（spare receptor）”,胆汁淤积型肝病时受体减少[5],当受体减少到一定程度时，就会影响肝脏的代谢和再生能力：（1）肝脏单位容积上的肝细胞数量减少，受体蛋白也将相对减少；（2）肝脏的代谢功能减退，受体蛋白合成绝对减少；（3）胆汁淤积型肝病后肝硬细胞内质网超微结构异常改变，影响受体装配，造成受体成熟障碍[6].
　　
　　3.3肝功能异常胆汁淤积性肝病导致肝硬化时，肝功能明显异常，葡萄糖激酶和糖原合成酶活性降低，影响葡萄糖磷酸化和糖原合成；三羧酸循环的相关酶的活性也低下，分别影响葡萄糖利用和转化[7].同时引起氨基酸代谢紊乱，如一些生糖氨基酸：丙氨酸微量增加引起胰高血糖素的升高，使糖异生作用增强，糖原分解；严重肝损害时，血浆白蛋白明显减少，其结合皮质醇也减少，游离皮质醇增加促进糖异生，抑制组织细胞对糖的氧化分解；当肝细胞发生广泛性病变时，胰高血糖素、生长激素及皮质醇等在肝内灭活减少，使得这些激素在血液中的浓度增高，导致血糖升高。
　　
　　3.4脂毒性胆汁淤积造成高胆固醇血症及游离胆汁酸浓度过高可通过有关途径导致胰岛素抵抗的发生以及引起胰岛β细胞脂性凋亡和分泌胰岛素功能缺陷[8];Mor-vaid等[8]给狗饲以高脂饮食，12周后采用活检及Northern杂交技术观察脂肪组织及肝脏基因的表达状况，结果显示，网膜与皮下脂肪组织中的激素敏感性脂酶（HSL）和脂蛋白脂酶（LPL）mRNA的比值均增加，而肝脏中的糖异生限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖6-磷酸酶mRNA分别升高160%、180%,说明内脏脂肪的FFAs向肝脏输入增多可导致肝脏糖异生加速，从而产生IR.
　　
　　4胆汁淤积型肝病所致糖尿病的特点
　　
　　陈笑冰等[9]观察到，胆汁淤积型肝病引起的糖尿病行口服葡萄糖耐量试验和同步胰岛素释放试验结果表明胆汁淤积型肝病所致糖尿病患者餐后2h血糖及胰岛素均较2型糖尿病升高，而且差异有显著性。推测其主要原因是胆汁淤积型肝病时胰岛素的分泌进行性损害，服糖后胰岛素的快速时相反应障碍，胰岛素不能适时和适量地分泌，对餐后血糖的调节能力降低；肝糖逃脱现象，由于肝硬化时侧支循环开放，口服糖后直接进入体循环，肝对葡萄糖的摄取率降低；胆汁淤积型肝病时肝功能障碍，肝内胰岛素抵抗，使肝脏对葡萄糖的处置能力大大降低；胆汁淤积型肝病合并糖尿病患者血糖增高，主要是因为肝及周围组织胰岛素抵抗，摄取葡萄糖能力减低，参与糖代谢的相关酶活性降低，致使葡萄糖氧化能力减弱，肝糖原的合成减少。因此，对胆汁淤积型肝病合并糖尿病的血糖诊断标准应以检测餐后2h血糖为主。胆汁淤积发生在糖尿病之前或同时发生；肝功能与血糖、尿糖的好转或恶化相一致诊断标准无糖尿病家族史；无垂体、肾上腺及甲状腺疾病；有胆汁淤积型肝炎的临床表现、生化检查异常或组织学变化，血糖、尿糖升高；排除利尿剂、降压药、糖皮质激素及避孕药等药物引起的糖代谢紊乱。
　　
　　5胆汁淤积型肝病所致糖尿病的治疗方法[13]
　　
　　（1）基础病的治疗，根据病情予以保肝降酶、退黄、营养支持及对症治疗等；（2）降糖治疗，血糖升高者给予胰岛素治疗，鉴于胆汁淤积型肝病引起糖尿病的血糖特点，即空腹血糖偏低，餐后血糖较高，可给予短效或速效胰岛素（首选速效）治疗，如空腹血糖也偏高，可据病情加以基础胰岛素（甘精胰岛素或地特胰岛素）或使用预混胰岛素类似物，使血糖控制在正常水平，并动态观察血糖变化情况，调整胰岛素方案及用量。综上所述，胆汁淤积型肝病引起的肝源性糖尿病发病较为隐匿，显性发病较少，临床症状稍轻，因此，在临床工作中要提高警惕，对胆汁淤积型肝病患者应常规检测血糖、尿糖及糖化血红蛋白，以便及早发现、及早治疗。一旦确诊，应在积极控制原发病的同时，尽早应用胰岛素等有效措施及时控制血糖，提高患者生存率。
　　
　　【参考文献】
　　
　　1胆汁淤积性肝病诊断专家共识。中华实验和临床感染病杂志（电子版），2009,3（4）：57-64.
　　
　　2[英]S.休洛克（著），钱本余，沈耕荣（合译）。肝胆系统疾病之胆汁淤积。上海：上海科学技术出版社，1980.
　　
　　3Petrides AS.Hepatogenic diabetes:pathophysiology,therapeutic optiions and prognosis.Gastroenterol,1999,1:15-21.
　　
　　4张霞，沈鼎明。肝源性糖尿病的研究进展。中华肝脏病杂志，2002,6（10）：476-478.
　　
　　5韩红梅，朴云峰。肝源性糖尿病发病机制的研究现状。Chin J clini Hepatol,2006,22（2）：152.
　　
　　6时德任，陆立，王建华，等。肝硬化患者肝胰组织中HBVDNA的分布。世界华人消化杂志，2000,8:751-754.
　　
　　7刘金兰。重症肝炎并发糖尿病及其治疗。中国实用内科杂志，1995,15（3）：135-137.
　　
　　8高维国，石海燕，董砚虎。脂毒性与2型糖尿病研究进展。国外医学·内分泌学分册，2003,23（1）：63-65.
　　
　　9陈笑冰，吴允克，陈伟训。糖尿病时葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验研究。贵阳医学院学报，2009,34（5）：30.

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